Het ideale proefdier
Ode aan de fruitvlieg
Jean-Christophe is verliefd. Zijn grote liefde is mooi, slim, uitzonderlijk sociaal en stond aan de wieg van enkele grote wetenschappelijke doorbraken. Het voorwerp van die aanbidding? Drosophila melanogaster, alias de fruitvlieg.
De meeste mensen haten de ergerlijke insectjes die uit het niets lijken te verschijnen om je bananen en appels aan te tasten. Maar gedragsbioloog en geneticus Billeter wijdde twintig jaar van zijn leven aan de vliegjes die hij niet alleen cool víndt: ‘Ze zíjn gewoon cool.’
Hoe hij dat zo zeker weet? Omdat een groot aantal fundamentele wetenschappelijke vondsten te danken zijn aan de fruitvlieg. Neem het feit dat DNA te vinden is op het chromosoom. ‘Fruitvliegjes hebben chromosomen die zo groot zijn dat je ze haast met het blote oog kunt zien.’ Hetzelfde geldt voor het bewijs dat nucleaire straling mutaties kan veroorzaken. ‘Waanzinnig veel van wat we weten over het mechanisme van het leven is ontdekt in dit organisme.’
Mutanten
Zijn ogen glimmen als de ettertjes ter sprake komen. Voor hem zijn ze immers mooie, fascinerende wezens die hem helpen het antwoord te vinden op een van de meest fundamentele vragen in de biologie: hoe beïnvloeden genen ons gedrag?
Je zou denken dat fruitvliegen te veel van mensen verschillen om geschikt te zijn voor dergelijk onderzoek. Maar hoewel de laatste gezamenlijke voorvader van mensen en fruitvliegen 600 miljoen jaar geleden leefde, delen we nog altijd 50 procent van onze genen. ‘En zelfs 75 procent van de genen die ziektes veroorzaken, hebben een variant in de fruitvlieg.’ Bovendien volgde Drosophila melanogaster de mensen op hun tocht out of Africa. Ze gebruikten immers gist om brood te bakken en bier te brouwen – en gist, dat is voedsel voor de fruitvlieg.
Ze kunnen dingen leren, al geef ik toe dat ze niet heel slim zijn
Dat alles maakt ze dus juist een perfect onderzoeksobject. Het hele fruitvlieggenoom is ontrafeld. Een onderzoeker kan elke denkbare mutant bestellen en een week later beginnen met het testen van fruitvliegjes die lijden aan ADHD, Parkinson of andere ziekten. Billeter alleen heeft al 1200 verschillende ‘mutanten’ in zijn lab, op een plankruimte van nog geen 50 centimeter.
En hun gedrag? Dan gaat Billeter pas echt los. ‘Ze kunnen dingen leren, al geef ik toe dat ze niet heel slim zijn. Ze hebben ook slechts honderdduizend neuronen in hun brein, terwijl wij een miljoen maal meer hebben. Maar ze hebben een druk sociaal leven. Neem de vrouwtjes, die vormen groepen en leggen samen eitjes.’
Bedekt met sperma
Eén ei, zorgvuldig gelegd op een overrijpe pruim, zal worden gedood door de schimmels die zich ook ontwikkelen. Maar als verschillende vrouwtjes samenwerken, delft de schimmel het onderspit.
‘De manier waarop ze dat aanpakken, is ook interessant’, zegt Billeter. Ze hebben “roep-feromonen” die andere vliegen op grote afstand aantrekken en hen naar het fruit leiden.’
Een interessant, zij het onsmakelijk, feitje: die feromonen zijn afkomstig van de mannelijke fruitvlieg, die ze samen met zijn sperma injecteert in het vrouwtje. Wanneer het vrouwtje jouw appel bereikt, spuit ze het stinkende goedje weer naar buiten om zo haar zusters te roepen. Dat betekent dus dat jouw fruit bedekt is met fruitvliegsperma.
Wat Billeter echter het meest fascineert, is de dubbele functie van dit feromoon. De geurstof die de mannetjes in de vrouwtjes stoppen, gaf haar namelijk een ‘mannelijk’ luchtje, waardoor andere fruitvliegen haar minder aantrekkelijk vinden. Dat is fijn voor de mannetjes die een grotere kans op nageslacht hebben als ze niet meer paart. Maar het is slecht voor het vrouwtje, dat op zoek is naar de beste partner die ze kan vinden. En dus ontdoet ze zich ervan.
Zwarte magie
‘Het is een battle of the sexes’, zegt Billeter. ‘Een wapenwedloop, zoals de Koude Oorlog. De mannetjes verzinnen strategieën die de vrouwtjes moeten weerhouden om vaker te paren. De vrouwtjes komen met een tegenzet, waarna de mannetjes nog geraffineerdere methodes ontwikkelen om hen te manipuleren. Ze zijn continu in gevecht om de controle over hun eigen nageslacht.’
Hij gelooft zelfs dat deze strijd een van de redenen is geweest, waardoor onze hersenen zich ontwikkelden tot wat ze tegenwoordig zijn – een theorie die hij op dit moment aan het testen is. ‘Ik denk dat het de voortdurende strijd was, de noodzaak om te reageren op individuen die een andere agenda hebben.’
Het brein is stoffelijk en kan dus ook worden gemanipuleerd
De werkelijke vraag voor Billeter: wat gebeurt er in het minibrein van de fruitvlieg? Hij zoekt naar specifieke neuronen – cellen die ‘vuren’ om een signaal naar de zenuwen te sturen en zo communiceren met de hersenen – die bepaald gedrag veroorzaken. ‘We hebben aangepaste fruitvliegjes met neuronen die reageren op licht. Door op specifieke neuronen te richten, kunnen we ontdekken welke verantwoordelijk zijn voor bepaald gedrag.’
Het is ‘zwarte magie’, geeft hij toe. Want bij dergelijke proeven zijn de diertjes niet in staat hun eigen gedrag te controleren. Ze reageren op het licht als een marionetten aan een touwtje. Griezelig, maar ook mooi. ‘Het brein is stoffelijk en kan dus ook worden gemanipuleerd. Onderzoek naar de werking ervan maakt het zoveel meer verbazingwekkend dan wanneer je het ziet als een mysterieuze zwarte doos.’
Oneindig complexer
Billeter en zijn studenten besteedden zo’n vijf maanden om te achterhalen welke neuronen verantwoordelijk zijn voor het uitscheiden van feromonen en welke genen daarbij horen. Nu doet hij vervolgonderzoek. Want verschillende individuen hebben verschillend gedrag. Waardoor wordt dit veroorzaakt?
‘Ik hoop de fundamentele regels te ontdekken die toepasbaar zijn op gedrag in het algemeen. Dat is een van de grootste uitdagingen van de gedragsbiologie.’
Fruitvliegjes zijn geen mensen. Zelfs muizen zijn oneindig complexer. Maar het is juist de relatieve eenvoud die fruitvliegjes zo ideaal maakt voor onderzoek.
Voeg daarbij dat fruitvliegjes goedkoop zijn, snel reproduceren en niet onderworpen zijn aan de strikte regels voor dierproeven, en dan heb je inderdaad het ideale proefdier. En toch – ook al sterven er duizenden vliegjes in zijn lab – betreurt Billeter het feit dat dit nodig is. ‘Het is altijd droevig om iets moois te doden.’
Een medicijn voor hersenziekte
‘Op de medische faculteit wordt soms wat laatdunkend gedaan over fruitvliegonderzoek’, vertelt Ody Sibon. Meer respect voor de fruitvlieg én het onderzoek is volgens haar op zijn plaats. ‘Er zijn heel wat Nobelprijzen naar fruitvliegonderzoekers gegaan.’
Zelf gebruikt Sibon het kleine insect om de zeldzame stofwisselingsziekte PKAN te bestuderen. Dat staat voor Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration. Een gezond mens maakt van vitamine B5 het co-enzym A, onmisbaar voor onze energievoorziening. Door een fout in het DNA kan een PKAN-patiënt dit niet. Ze krijgen motorische klachten en sterven vaak voor hun tiende jaar.
Sibon maakt van fruitvliegjes PKAN-patiënten door aan hun DNA te sleutelen. Eenmaal voorzien van het zieke gen, krijgen de insecten dezelfde klachten als menselijke patiënten. ‘Wanneer je met een buisje met zieke vliegen op tafel tikt, vallen alle vliegjes naar beneden. Net als lieveheersbeestjes op een grasspriet kruipen ze vervolgens terug naar boven. Maar bij zieke vliegen gaat dat moeizaam.’
Alles delen
Ze opereert de fruitvliegen vervolgens onder de microscoop. Verdoofd, want anders liggen ze natuurlijk niet stil. ‘Met kleine pincetten en naalden kun je het hoofdje opensnijden en de hersenen eruit halen.’ Flinterdunne plakjes van de fruitvlieghersenen kun je onder de microscoop bekijken. ‘Je ziet dan dat in de hersenen gaten zijn ontstaan.’
Fruitvliegen zijn zo fantastisch, omdat je er super creatief onderzoek mee kunt doen, zegt Sibon. ‘Ik kan nu iets wilds bedenken en het morgen proberen.’ Zo ontdekte ze dat een stof waarvan niemand dacht dat hij zou werken, wel degelijk een positief effect had op de fruitvliegpatiënten. Een mogelijk medicijn dus. Mensen kun je niet lukraak stofjes inspuiten. Muizenonderzoek vergt veel papierwerk, wat voor fruitvliegonderzoek niet nodig is.
Naast de vliegen zijn het ook de mensen die het onderzoek makkelijker maken, vertelt Sibon. ‘Vraag iemand in de fruitvliegcommunity naar een mutant die ze gemaakt hebben, en je krijgt hem. Flypeople delen alles met elkaar.’
Tijdsbesef
Een fruitvlieg mag dan maar piepkleine hersentjes hebben, zonder besef van tijd overleeft hij niet. Om een vrouwtje aan te trekken, klappert hij namelijk met zijn vleugel. Uit de snelheid waarmee de ‘klapjes’ elkaar opvolgen, kan het vrouwtje afleiden of ze met een man van de juiste soort te maken heeft.
Misschien, bedacht Hedderik van Rijn, kon hij fruitvliegjes inzetten voor zijn eigen onderzoek. De hoogleraar cognitieve en neurowetenschappen bestudeert namelijk de interne klok, waarmee mensen in staat zijn in te schatten hoeveel tijd er verstrijkt. Als je weet hoe het zit bij de fruitvlieg, weet je misschien ook waar je kunt gaan zoeken bij mensen.
Alleen is het gebruik van fruitvliegjes binnen de psychologie nog behoorlijk nieuw. Van Rijn moet dus beginnen met bewijzen dat die interne klok er ís. Daar is Andrea Soto Padilla, promovenda in het project, nu al twee jaar mee bezig. Ze trainen de vliegjes in een ‘arena’ van zo’n tien bij drie centimeter. Daarin zitten drie tegeltjes, waarvan de temperatuur heel nauwkeurig geregeld kan worden.
‘We maken de middelste 22 graden – een warm bad voor een fruitvlieg. De tegels ernaast maken we 24 graden. Dat vinden ze minder fijn en dus gaan ze in het midden zitten.’
Sota Padilla en Van Rijn laten dan een lange toon horen, waarna het middelste tegeltje 36 graden wordt, gloeiend heet voor een fruitvlieg. Links en rechts wordt het 22 en 36 graden. Bij een korte toon werkt het andersom.
Niet zo slim
‘Na verloop van tijd weten ze dat ze bij een lange toon naar links moeten en bij een korte naar rechts’, vertelt Van Rijn. ‘Daarmee willen we bewijzen dat een fruitvlieg tijdsbesef heeft.’
Vervolgens variëren ze de verschillende factoren. Hoeveel tijd moet je tussen de tonen laten zitten? Wat gebeurt er bij een fruitvlieg die veel dopamine produceert, wat bij mensen de interne klok versnelt? Wat gebeurt er bij fruitvliegen die Parkinson hebben, wat ook het tijdsbesef ontregelt?
Het onderzoek is uniek. Niet alleen omdat Van Rijn een nieuwe manier onderzoekt om tijdsbesef te bestuderen. Het is ook de eerste keer dat onderzoek, dat normaal bij mensen wordt uitgevoerd, zo direct bij fruitvliegjes wordt getest.
Al blijken fruitvliegjes toch ‘niet zo snugger’, erkent Van Rijn. ‘Dan zie je ze op hun tegeltjes toch weer de verkeerde kant op gaan, terwijl het zo makkelijk is. Toe nou, denk je dan.’