Alcohol voorkomt overbelasting

Alleen al in Nederland wordt elk jaar zo’n 1,1 miljard liter bier weggeklokt. Het is de allereerste alcoholische drank die werd uitgevonden – al zo’n dikke vijfduizend jaar geleden – en geen enkel drankje is zo populair.

Maar eigenlijk, zegt systeembioloog Matthias Heinemann van de RUG, moeten we onze handjes dichtknijpen dat Leffe Blond, Grolsch en Kilkenny überhaupt bestaan. Want het is allemaal te danken aan een wonderlijk mechanisme binnenin de gistcel: een soort veiligheidsklepje. Heinemann ontdekte hoe dat klepje werkt – een vondst waarover hij vorige week publiceerde in het prestigieuze Nature Metabolism.

Bier brouwen

‘Het is namelijk heel onlogisch dat gistcellen ethanol produceren’, legt Heineman uit. De gistcel Saccharomyces cerevisiae – die je gebruikt om bier te brouwen – fermenteert de suiker in het gerstemout door glucose af te breken tot ethanol.

De gistcel laat dus een deel van de energie ongebruikt

Maar eigenlijk zou het verstandiger als hij er kooldioxide van maakte. In het eerste geval knipt hij een molecuul van zes koolstofatomen (glucose) , naar eentje met twee (ethanol). Maar kooldioxide heeft maar één koolstofatoom. ‘De gistcel laat dus een deel van de energie ongebruikt’, zegt Heinemann.

Als er geen zuurstof aanwezig is – zoals bij het brouwen van bier – is dat nog te begrijpen. Zonder de zuurstofatomen nodig voor het maken van kooldioxide heeft hij geen keus. Maar de gist doet het óók als er wel zuurstof is.

Verbazend, vond hij. En met hem vele andere wetenschappers die hun hoofd over dit probleem hebben gebroken. Je zou verwachten dat inefficiënt gebruik van energie allang door de evolutie zou zijn afgestraft. ‘Maar dat is dus niet het geval.’

Vreemd gedrag

Sterker nog: er zijn meer cellen die dit vreemde gedrag vertonen. De E. coli-bacterie, die in je darmen leeft en nodig is om voedsel te verteren, breekt suikers ook niet volledig af. Alleen produceert die acetaat en geen alcohol. En kankercellen maken lactaat – ook een product van onvolledig afgebroken glucose.

Wat was hier aan de hand? ‘Als al deze organismen hetzelfde doen’, dacht Heinemann, ‘dan moet ik het antwoord breder zoeken: in de fundamentele werking van de cel.’

Het is nu acht jaar geleden dat Heinemann zichzelf die vraag stelde. Dat was ook ongeveer het moment dat hij een mailtje kreeg van de RUG. Of hij niet in Groningen wilde komen werken? Want hij is namelijk niet zomaar een systeembioloog. ‘Ik ben opgeleid als engineer’, vertelt hij. ‘En daarna als postdoc gemuteerd naar bioloog. En die technische benadering zit nog altijd in mijn manier van werken.’

Gut feeling

Het was een type onderzoek dat ontbrak aan de RUG. En om hem over te halen, kreeg hij een ‘heel goed startpakket’, vertelt hij. ‘Ik kreeg geld voor aio’s zonder dat ik een voorstel hoefde te schrijven. Dat is de enige reden dat ik dit onderzoek kon doen.’

Ik heb echt met mijn handen in mijn haar gezeten

Heinemann zei ‘ja’ en verruilde Zürich voor Groningen om zich volop een onderzoek te storten dat geen enkele garantie bood op succes. Het was intuïtie, zegt hij nu, die hem ertoe dreef om het uit te zoeken. Een gut feeling, die suggereerde dat het antwoord wel eens heel belangrijk kon zijn.

Hij besloot de gistcel te benaderen als een machientje. Hij maakte niet alleen een model voor de pakweg duizend verschillende chemische reacties die plaatsvinden in een cel, hij voegde daar thermodynamica aan toe.

Rekenkracht

‘Ik heb gekeken naar de snelheid waarmee de cel Gibbs energie vrijmaakt’, legt hij uit. ‘Die energie komt bij elke reactie vrij.’ Hij meende dat er mogelijk een plafond was – een maximum snelheid waarmee alle reacties in de cel Gibbs energie kunnen vrijmaken.

Gemakkelijk was dat niet. Zijn onderzoek – en dat van zijn aio’s Bastian Niebel en Simeon Leupold, die op delen van dit onderzoek promoveerden – is er vooral een van eindeloze rekenmodellen, die alleen met álle rekenkracht van het CIT konden worden opgelost. Denk je maar eens in: al die duizend reacties in de cel, met hun eindeloze variaties geven miljoenen mogelijke uitkomsten.

De eerste drie jaar leverden nauwelijks iets anders op dan kopzorgen voor zowel promovendus als professor. ‘Ik heb echt met mijn handen in mijn haar gezeten’, bekent Heinemann. ‘Toen mijn aio na drie jaar niets had? Géén publicatie? Dan vraag je je af: moeten we hier mee doorgaan?’

Logisch

Maar hij hield vol en bleek gelijk te hebben ook. Als de gistcel gevoed wordt met meer en meer glucose, komt er ook steeds meer Gibbs-energie vrij. Maar op een bepaald moment wordt een plafond bereikt. ‘En op dat moment begint de cel ethanol te produceren’, zegt Heinemann. Hetzelfde gold voor de E. coli-bacterie en het afscheiden van acetaat.

Eigenlijk is het superverbazingwekkend dat het niet eerder is uitgetest

Ofwel: door de glucose niet meer volledig af te breken, voorkomt de cel dat er té veel energie vrijkomt en er schade optreedt. Een veiligheidsklepje dus.

Nu hij het allemaal op papier heeft staan, lijkt het allemaal erg logisch, vindt hij. ‘Eigenlijk is het superverbazingwekkend dat het niet eerder is uitgetest.’ Naarmate zijn resultaten robuuster werden en het onderzoek zijn einde naderde, werd hij dan ook steeds banger dat een concurrent net iets eerder zou zijn met een publicatie. ‘Het was bijna niet te geloven dat niemand anders op deze weg zat.’

Chaos

Maar op dit moment is hij al weer een stap verder. Dít onderzoek legde het principe van de veiligheidsklep bloot. Maar nu wil Heinemann weten wat er in een gistcel gebeurt dat zo’n klepje überhaupt nodig is.

Hij vermoedt dat het wel eens te maken zou kunnen hebben met de beweging ín een cel. ‘Als een deel van de energie die vrijkomt tijdens een reactie nu eens zorgt voor een verplaatsing van het eiwit, wat een reactie in gang zet’, zegt hij. ‘Een duwtje, als het ware. Dan is dat voor één zo’n reactie niet zo erg. Maar als het er te veel worden, ontstaat er mogelijk chaos in de cel. Zo erg, dat de cel niet meer functioneert.’

Of hij gelijk heeft? Op dit moment is het nog een hypothese, maar wel een goede. En dus is er een voorstel in de maak om een subsidie los te krijgen uit het programma van de Nationale Wetenschapsagenda.

Want dit onderzoek heeft grote implicaties, juist omdat het een fundamentele mechanisme in een cel blootlegt. Gistcellen zijn belangrijk voor de industrie. Fabrikanten gebruiken gisten om verschillende chemische stoffen te produceren. Maar de farmaceutische industrie kan de kennis inzetten om een kankercel kapot te maken. ‘Als je weet dat het een uitlaatklep is, gooi hem dan eens dicht en kijk wat er gebeurt.’

Engels