Dirk Slotboom zoekt uit hoe een cel eet

Het lag kennelijk al klaar op zijn werktafel, want nog voordat ons gesprek goed en wel begonnen is, pakt Dirk Slotboom er pen en papier bij. Hij tekent twee gebogen lijnen parallel aan elkaar: de wand van een cel. De lijnen worden onderbroken door een cluster van geometrische vormen. Het is een transporteiwit, een groot molecuul dat een specifieke stof, zoals een voedingsstof of hormoon, uit de omgeving kan oppikken en in de cel kan brengen.

‘Maar dit is een cartoon’, zegt de hoogleraar biochemie. ‘Zo staan transporters afgebeeld in studieboeken, maar eigenlijk bestaat zo’n nanomachine uit een groot, complex eiwit. Het transporteren van een stof door de celwand is iets dat we nog niet live met eigen ogen kunnen volgen. Nóg niet.’

Het is een mysterie dat we langzaam maar zeker ontrafelen met behulp van steeds betere microscopen en slimme experimenten. Hoe meer we weten over een cel, hoe beter we het leven zullen begrijpen. En misschien wel kunnen namaken.

Minuscuul bouwpakket

Dat is namelijk een van de belangrijkste wetenschappelijke doelen van dit moment: een levende cel nabouwen. Voor zo’n synthetische cel moet je een complex systeem in elkaar knutselen door meerdere moleculen bij elkaar te zetten. Samen moeten die gedrag en eigenschappen vertonen die ze los van elkaar niet hebben. Denk aan een serie onderdelen die samen, mits je ze goed in elkaar zet, functioneren als een rijdende fiets. Maar dan veel ingewikkelder en ontzettend klein.

Zo’n eiwit live aan het werk zien, dat is het ultieme eurekamoment

‘Een kunstmatige cel maken is een enorme uitdaging en het leert me veel fundamentele dingen, bijvoorbeeld over de oorsprong van het leven’, vertelt Slotboom. Het onderwerp leeft enorm binnen de onderzoeksgroep. ‘Met name mijn kantoorbuurman, Bert Poolman, is ermee bezig. Ik help zijdelings mee. Ook een synthetische cel heeft immers transporteiwitten nodig, anders kan die niet overleven.’

Slotboom voorspelt dat het nog jaren duurt voordat we een levende synthetische cel in handen hebben. ‘Maar het verleden leert dat ik misschien te sceptisch ben. Ik had bijvoorbeeld tien jaar geleden niet gedacht dat we in 2020 zó’n hoge resolutie zouden behalen met een elektronenmicroscoop.’

Hij hoopt dat nieuwe microscopietechnieken dusdanig veel vooruitgang boeken, dat hij met eigen ogen een transporteiwit aan het werk kan zien. ‘Op dat moment ontdek je een essentieel stukje van leven, want je ziet het écht gebeuren. Dat is het ultieme eurekamoment. Ik wil namelijk weten hoe levende organismen in elkaar zitten. Hoe ze functioneren en in leven blijven.’ 

Kieskeurige transporters

Al sinds de start van zijn promotieonderzoek zit Slotboom in de transporteiwitten. ‘Leven heeft een aantal essentiële kenmerken, waaronder dat het gecompartimenteerd is. Maar met enkel een afgesloten compartiment, een cel bijvoorbeeld, ben je er nog niet. Om te overleven moet je stoffen kunnen opnemen uít en afgeven áán je omgeving. Dat is waar de transporteiwitten in beeld komen.’

Zijn onderzoeksgroep vult de cartooneske weergave in boeken steeds verder in. Hoe zien transporteiwitten eruit? Wat gebeurt er precies als de transporter een stof beetpakt, van vorm verandert, en de stof aan de andere kant van de celwand weer loslaat? En waarom past molecuul A precies op de bindingsplaats, terwijl moleculen B en C eraan voorbijgaan? 

‘De meeste transporters zijn heel specifiek, ze laten maar één stof door’, zegt Slotboom. ‘Dat heeft als voordeel dat zelfs moleculen in de kleinste concentraties kunnen worden opgepikt. Een mens heeft daarom zo’n achthonderd verschillende transporters.’

Nanosluis

In 2013 ontdekte Slotboom de bewegingen van één enkel transporteiwit, waarover hij in 2016 in Nature publiceerde. In 2016 ontdekte hij hoe een bepaald eiwit vitamines eet door ze met twee uitgestoken ‘armpjes’ te vangen en vervolgens in te sluiten. Deze keer was dat goed voor Nature Communications.

Het liefst staat hij helemaal aan het beginpunt van fundamenteel onderzoek. ‘Dat geldt lang niet voor iedere onderzoeker’, zegt hij. ‘Veel promovendi en postdocs zijn ook op zoek naar mogelijke toepassingen van hun resultaten. Stephan Rempel bijvoorbeeld, een promovendus in mijn groep. Hij werkte aan geweldige fundamentele vraagstukken, maar merkte dat het aantal verwijzingen naar de artikelen die hij publiceerde achterbleef. Daarom zocht hij een geschikt onderwerp, waarbij hij fundamentele vragen met potentiële toepassingen kon combineren.’

Dat lukte, en hij vond iets heel bijzonders. Rempel onderzocht het transport van vitamine B12 in Mycobacterium tuberculosis, de bacterie die de ernstige infectieziekte tuberculose veroorzaakt. ‘We wisten al dat de tuberculosebacterie vitamine B12 kan opnemen’, legt Slotboom uit, ‘maar hoe en waarom hij dat doet is onduidelijk, want de bacterie kan de vitamine zelf aanmaken. Het lijkt erop dat er een relatie is tussen vitamine B12 en hoe Mycobacterium tuberculosis zich ontwikkelt gedurende infectie.’ 

Dit eiwit is als een sluis waar een vis in zwemt 

De onderzoekers wilden weten hoe het eencellige organisme vitamine B12 opneemt en hoe de transporters die dat doen er uitzien. Slotboom: ‘We bestudeerden het transporteiwit met een elektronenmicroscoop. De beelden die we toen zagen, waren anders dan we verwachtten.’ Wat ze precies ontdekten, kan Slotboom nog niet onthullen, want binnenkort wordt het onderzoek in een van de grootste wetenschappelijke tijdschriften gepubliceerd. 

Een tipje van de sluier dan?

Slotboom pakt weer pen en papier. Wederom tekent hij een celwand met transporteiwit. Maar deze transporter is anders, hij doet denken aan een soort sluis. ‘Een vis die toevallig de sluis in zwemt als de deuren openstaan, zit opgesloten op het moment dat de deuren sluiten. Als even later de sluisdeuren aan de andere kant opengaan, zwemt de vis daar de sluis weer uit. De vis is nu dus, zonder dat deze bewust is beetgepakt, aan de andere kant van de sluis terechtgekomen.’

Tuberculosekiller

Maar wat heeft een organisme aan zo’n sluisachtige transporter? ‘Daarover kunnen we alleen speculeren. Het zou kunnen dat de bacterie de transporter gebruikt om te ‘proeven’ wat er aan de buitenkant te vinden is’, legt Slotboom uit. ‘Zo kan het organisme stoffen opnemen die nieuw voor hem zijn. Als de stof nuttig blijkt, kan dat tot gevolg hebben dat latere generaties van de bacterie een specifieke transporter voor die stof ontwikkelen.’

Dit heeft als nadeel dat er ook stoffen binnen kunnen komen die gevaarlijk zijn. Slotboom: ‘Daar kunnen we als mens gebruik van maken, bijvoorbeeld door een nieuw antibioticum te ontwikkelen dat de transporter maar al te goed smaakt. Eenmaal opgepikt, kan het antibioticum de tuberculosebacterie kapot maken. Door deze mogelijke toepassing krijgt Stephan hopelijk toch nog de aandacht die hij verdient’, zegt Slotboom lachend.

We hebben jonge mensen nodig, we redden het niet alleen met de gevestigde orde

Hoewel er dus soms potentiële toepassingen uit zijn studies rollen, blijft Slotboom in essentie fundamenteel onderzoeker. ‘Maar in het huidige landschap, waarin de focus steeds meer verplaatst naar kortdurende projecten, wordt het alsmaar moeilijker om een langdurige onderzoekslijn vol te houden.’

Slotboom is daarom heel blij met de TOP grant van 780 duizend euro, die hij eind 2018 van het NWO ontving. ‘De wetenschap kan niet zonder fundamenteel onderzoek’, zegt hij. ‘Wanneer je nieuwe dingen wilt blijven ontdekken, heb je mensen nodig die hun gang kunnen gaan. Als je die vrijheid beperkt, rem je de wetenschap te veel af. Ook hebben we creatieve, jonge mensen nodig met goede nieuwe ideeën. We redden het niet alleen met de gevestigde orde, met de mensen die al jaren in het onderzoek zitten.’

Hij lacht. ‘Intussen begin ik daar zelf helaas ook toe te behoren.’

Engels