Lude Franke wil weten waarom je ziek wordt

Het apparaatje is zo lang als een iPhone, maar bijna de helft smaller en veel platter. Een onooglijk dingetje, eigenlijk, maar de rekenkracht die het bezit is, zachtjes gezegd, verpletterend.

Stop er een klein beetje DNA in – na een paar simpele stappen in het lab -, hang hem aan je laptop en binnen enkele minuten verschijnen er letters op het scherm die kunnen vertellen of je aanleg hebt om kanker te ontwikkelen. Of suikerziekte. Of hart- en vaatziekten.

En denk dan eens aan het feit dat het menselijk genoom nog geen twintig jaar geleden voor het eerst volledig in kaart gebracht is – na ruim tien jaar puzzelen. Aan het feit dat het sequencen van DNA nog maar heel kort geleden gedaan werd in manshoge machines in ingewikkelde labs. Maar geneticus Lude Franke van de RUG bewaart dit dingetje gewoon in zijn rugzak. Altijd handig.

Volksziekten

‘Dit’, zegt hij, ‘is knetterharde technische innovatie. Met behulp van ICT en nanotechnologie kunnen we nu ongelooflijk snel informatie krijgen over DNA, maar ook over RNA, over methylatie en de eiwitten in een cel.’ Informatie die broodnodig is voor zijn vak – systems genetics.

Deze tak van de genetica probeert te achterhalen hoe al die verschillende genen in een menselijke cel precies functioneren. Wat de gevolgen op celniveau zijn voor een kleine afwijking hier en een andere daar. En waarom sommige mensen vervolgens kanker krijgen, maar andere niet.

Dit is knetterharde technische innovatie

Het is een vak waarbij de big data je om de oren vliegen. Als Franke aan het rekenen slaat met DNA, dan gaat het niet over één afwijking op één gen dat dan toevallig borstkanker veroorzaakt, of cystic fibrosis, of spierdystrofie. Ernstige ziekten, ja, maar ook zeldzaam en betrekkelijk eenvoudig te vinden.

Híj houdt zich bezig met volksziekten als kanker, die veel complexer in elkaar zitten. Dan praat je vaak over honderden verschillende afwijkingen die achter de aandoening kunnen zitten. En sinds kort doet hij dat niet alleen als hoofd research van de afdeling genetica van het UMCG, maar ook als deelnemer aan het prestigieuze ONCODE-instituut, waarin tientallen kankeronderzoekers hun kennis bundelen om ‘de code van kanker’ te kraken.

Drie miljard letters

Wie weet kan Frankes unieke aanpak – waarbij hij het DNA en het RNA van duizenden gezonde mensen ontrafelt en vervolgens probeert uit te zoeken hoe hun celhuishouding nu precies in elkaar zit – het verschil maken dat nodig is om te ontdekken hoe kanker nu eigenlijk werkt. Want net als in het geval van bijvoorbeeld hart- en vaatziekten, of coeliakie, het is een veelheid van factoren die samen maken dat het ‘mis’ gaat.

‘Je moet het zo zien,’ zegt hij. ‘Ons DNA bestaat uit drie miljard letters. Een procent daarvan kan verschillen van persoon tot persoon. Dus er is ongeveer een miljoen plekken waar iets aan de hand kán zijn.’

Maar als iemand bijvoorbeeld suikerziekte heeft, dan is er niet op één van die miljoen plekken iets dat verschilt van gezonde personen. Dat zijn er dus al gauw een stuk of honderd. ‘Honderd plekken, waarvan je kunt zeggen dat het DNA van een patiënt net iets anders in elkaar zit dan van een gezonde controlepersoon’, zegt Franke. ‘En daarnaast speelt ook nog de omgeving een rol.’

Wause benaming

En hoewel DNA-sequencing het vanaf 2006 mogelijk maakte om die afwijkingen in kaart te brengen, hadden onderzoekers nog altijd geen idee hoe een afwijking op – zeg – chromosoom 4 ervoor zorgde dat iemand daadwerkelijk ziek werd. ‘Toen dachten we: we kunnen diezelfde techniek ook gebruiken voor RNA en het kijken naar de eiwitten die het werk in de cel zelf doen’, legt Franke uit.

We weten dat we een heleboel níet weten

Hij startte in 2007 met een groep van honderd mensen, waarvan hij zowel genotypedata als genexpressiedata verzamelde. Toen dat veelbelovend leek, vulde hij die aan met informatie over methylatie, eiwitniveau, metabolieten en vetten – de zogenaamde multi-omics approach. Hij grijnst verontschuldigend bij het woord. ‘Dat is genetics, genomics, metabolomics, proteomics… allemaal samen. Het is een wause benaming, maar ik heb het niet bedacht.’

Door al die informatie samen te voegen voor héél veel mensen en vervolgens systematisch af te pellen, hoopt hij eindelijk grip te krijgen op het ontstaan van complexe volksziektes als suikerziekte of kanker. Maar de hoeveelheden data die daarvoor nodig zijn, zijn flabbergasting.

Gigantische datasets

Ga maar na: als je uit die miljoen genen honderd plekken hebt gevonden met een afwijking, en elk van die honderd heeft weer honderd variaties op RNA niveau, en elk van die variaties heeft weer honderd mogelijkheden op eiwitniveau en je doet dat kunstje met 30.000 verschillende samples, dan is het aantal verschillende combinaties nauwelijks nog te bevatten. ‘We hebben er heel veel kennis over’, zegt hij. ‘Maar we weten ook dat we een heleboel níét weten. En dat maakt het ook zo spannend.’

Het grote probleem voor zijn aanpak, op dit moment, ligt hem dan ook niet in het vinden van de juiste koers. Díe heeft hij te pakken, hij gelooft er heilig in. Het zit hem in computers die de gigantische datasets kunnen analyseren, en de onderzoekers die biologische kennis combineren met de technische vaardigheden om de juiste vragen te kunnen stellen. Maar de techniek ontwikkelt zich razendsnel, kijk maar naar zijn minisequencer. En met de groei van het vakgebied zullen ook de onderzoekers komen.

‘We moeten nu zoeken in die kolossale database’, zegt hij, ‘om te zien hoe die genexpressie, eiwitten, methylatie of metabolieten de cel uiteindelijk in de war schoppen, zodat je precies kunt achterhalen hoe het sneeuwbaleffect van al die invloeden uiteindelijk leidt tot een ziekte.’

Gezonde mensen

Gek genoeg doet hij dit bij gezónde mensen. Denk aan 16.700 deelnemers van het LifeLines onderzoek die hun DNA beschikbaar stelden. Ook werkt hij met datasets uit internationale onderzoeken die vrij beschikbaar zijn. Zo krijgt hij zicht op duizenden genenprofielen, waarvan de eigenaren risico’s lopen, maar toch niet ziek zijn geworden – dus blijkbaar is de ontregeling niet groot genoeg. En waar het hem dan in zit?

We weten dat we iets kunnen betekenen

De sleutel, vermoedt hij, is te vinden bij key driver genes. Dat zijn genen die worden beïnvloedt door misschien wel tien of meer andere genen. Wanneer die ándere genen allemaal samen het key driver gene ontregelen, gaat het mis.

Het mooie van die ontdekking, zegt Franke, is dat het beïnvloeden van het gedrag van tien verschillende genen bijna ondoenlijk is en mogelijk niet eens effectief. Maar het gedrag van één key driver gene – te actief, of misschien niet actief genoeg – kan misschien wel beïnvloed worden met medicijnen. Hij wist er al een aantal te identificeren en de zoektocht gaat nog altijd door.

Nederigheid

Reden genoeg voor farmaceutische bedrijven om samenwerking te zoeken met Franke. Want op deze manier verandert het hele fundamentele onderzoek naar minieme veranderingen van genexpressie op celniveau in iets dat heel praktisch kan worden toegepast. Tweak de cel een beetje en wie weet wat er gebeurt? Een medicijn tegen kanker?

En reden genoeg voor Franke om zich te melden bij het ONCODE-instituut, om zijn expertise te voegen bij die van al die andere onderzoekers die vanuit hún expertise kanker proberen te ontrafelen.

Komt hij met dé oplossing, straks?

Hij schudt zijn hoofd. Nederigheid is gepast, zegt hij. ‘Er is geen enkele garantie dat wat we gaan doen het verschil kan maken.’

Maar een bijdrage, dát zal hij zeker kunnen doen. Hij en zijn mensen hebben de gereedschapskist. ‘Het geeft echt een positieve vibe op het lab’, zegt Franke. ‘We weten dat we iets kunnen betekenen.’