Robbert Havekes en zijn slapeloze muizen
Op zoek naar vergeten herinneringen
Door Christien Boomsma
By Christien Boomsma
Christien Boomsma
Het is een aantrekkelijke gedachte: het idee dat je hersenpan stampvol herinneringen zit. Dat alles wat je hebt meegemaakt, gelezen of geleerd nog opgeslagen ligt in je brein. Wanneer je iets vergeet, dan gaat die kennis niet verloren. Je brein blokkeert alleen maar de route ernaartoe. En als je die weer kunt ontsluiten, haal je ook de herinnering weer terug.
Neurowetenschapper Robbert Havekes denkt dat dit kan. Sterker nog, in een artikel dat eind december verscheen in Current Biology, laten hij, zijn PhD Youri Bolsius en postdoc Pim Heckman zelfs zien dat het kan. Hij gebruikte daar slapeloze muizen voor, de verloren herinnering aan een flesje en een astmamedicijn dat al tientallen jaren op de markt is.
Havekes houdt zich al jaren bezig met de invloed van slaapgebrek op het brein. Dat slaapgebrek een heel scala van negatieve gevolgen heeft, is niks nieuws. Het wordt in verband gebracht met burn-out, depressie, overgewicht of hartklachten, maar ook – heel direct – met geheugenverlies.
‘Slaap is van groot belang voor het leerproces’, legt Havekes uit. ‘Als je slaapt, gaat je brein door met het verwerken van informatie en het opslaan ervan.’
Slaap je niet, kort, of onrustig, dan wordt die informatie minder goed opgeslagen in je hersenen. In de hippocampus, om precies te zijn. En dan heb je een probleem als je de volgende dag een tentamen voor je neus hebt. ‘Dan weet je dus het antwoord op die specifieke vraag niet meer, terwijl je het wel geleerd hebt.’
Vergeetachtige muizen
Precies dat type geheugenverlies dwong Havekes af bij de muizen in zijn onderzoek. Eerst zette hij ze in een grote bak, waarin verschillende objecten waren neergezet: een blokje, een flesje en een balletje bijvoorbeeld. Vervolgens splitste hij de dieren in twee groepen. Eén groep werd vijf tot zes uur wakker gehouden. De andere mocht gewoon slapen.
Als je slaapt, gaat je brein door met het verwerken van informatie
Een dag later kwamen de dieren weer in dezelfde bak. Wat bleek? De groep die gewoon geslapen had, kon zich de locatie van de objecten herinneren. Maar de groep die na de training een poos wakker was gehouden niet. ‘Dat kun je zien aan de manier waarop ze de objecten verkennen’, legt Havekes uit. ‘Als een object verplaatst is, dan gaan ze er bijvoorbeeld juist meer aan snuffelen of er tegenop staan.’
Nu is dat niks nieuws. Sterker nog, Havekes en zijn team ontdekten al in 2016 dat dergelijke vergeetachtige muizen minder synaptische verbindingen hebben in de breincellen waarin een specifieke herinnering is opgeslagen. Maar hij ontdekte ook dat je breincellen als het ware ‘resistent’ kunt maken tegen de gevolgen van slaapgebrek, als je ze een specifiek astmamedicijn geeft: roflumilast.
‘Dat medicijn beïnvloedt de werking van bepaalde eiwitten’, zegt hij. ‘Maar in de longen hebben ze een andere werking dan in de hersenen. Daar zijn ze medeverantwoordelijk voor het afbreken van synaptische verbindingen.’
Blauw licht
Het huidige onderzoek richtte zich echter niet op het voorkomen van geheugenverlies, maar op het herstel van een verloren herinnering. Bovendien was er die andere, nog fundamentelere vraag: is vergeten kennis weg, zoals sommige wetenschappers geloven? Of alleen maar zoek? Die gedachte wint de laatste jaren aan kracht door onderzoek naar alzheimer.
Om hier achter te komen, gebruikte Havekes twee methoden bij zijn vergeetachtige muizen. Eerst paste hij optogenetica toe. Hij markeerde daarvoor de specifieke cellen in de hippocampus waarin de muizen de herinnering aan het flesje hadden opgeslagen. Kort voor de muizen terugkeerden in hun bakken, bescheen hij dat gebied met blauw licht.
‘Dat werkte!’ vertelt hij. ‘Als we dat deden vijf minuten voordat de dieren opnieuw de bak in gingen, dan was de herinnering er ineens wel. De informatie was dus niet weg, maar lag verstopt in het brein.’
Maar deze lichtmethode is complex en niet toepasbaar in mensen. En dus probeerde Havekes hetzelfde opnieuw met roflumilast. Ook nu had hij succes en herinnerden de muizen zich de locatie van de objecten.
Een muis krijgt zijn eerste training in de oefenbak. Wanneer hij later door slaapgebrek de objecten vergeten is, zal hij bij een tweede keer net zo veel snuffelen als de eerste keer. Video Lab Havekes
Snel vergeten
Wat wel jammer was: de herinnering werd maar heel kort geactiveerd. Een dag later waren de dieren alles weer glad vergeten.
In een vroeg stadium van alzheimer kun je de gevolgen misschien verzachten
En dus deed hij – op zijn gevoel afgaand – een laatste reeks experimenten. Deze keer combineerde hij de lichtmethode met de roflumilast. En dat had een spectaculair resultaat: niet alleen slaagden de muizen opnieuw met vlag en wimpel voor de test, de herinneringen bleken twee dagen later nog steeds aanwezig. ‘Dat geheugenspoor was weer permanent beschikbaar in het brein.’
Dat is goed nieuws, zegt Havekes, want er zijn heel veel mensen die problemen hebben met hun geheugen. Denk aan mensen die ouder worden, of alzheimerpatiënten in een vroeg stadium van de ziekte. ‘In latere stadia richt de ziekte te veel schade aan in onder andere de hippocampus. Maar in een vroeg stadium kun je de gevolgen misschien verzachten.’
Want, zegt hij, we weten nu dat het kan. ‘En omdat roflumilast al is toegelaten op de Nederlandse markt en geen vervelende bijwerkingen heeft bij de juiste dosering, is de stap naar onderzoek bij mensen een heel stuk kleiner.’
Subliminale beïnvloeding
Of het echt gaat werken, is natuurlijk pas duidelijk als het onderzocht is, benadrukt hij. ‘Maar op zich is de hersencel van een muis niet zo veel anders dan die van een mens.’
Nou kun je de hersenen van een mens niet openleggen en met licht beschijnen om de werking van de roflumilast te versterken, maar er zijn andere methoden denkbaar. ‘Denk aan subliminale beïnvloeding: je kunt iemand vragen een woordenlijst te leren en die dan vlak voor het experiment nog heel even op een scherm laten zien. Je merkt dat niet bewust op, maar het brein verwerkt het wel.’
Wil je herinneringen aan trauma’s en verdriet werkelijk terughalen?
Hij verwacht dat Pim Heckman, die inmiddels aan de Universiteit Maastricht werkt, het onderzoek in die richting gaat voortzetten. Hijzelf is minder geïnteresseerd in de toepassingen op mensen en meer in fundamentele vragen. Want deze studie roept een hele reeks nieuwe vragen op.
Nare dingen
‘Een volgende stap is uitzoeken of dit alleen van toepassing is op het ruimtelijk leren of ook andere soorten van declaratief geheugen, feitenkennis dus’, zegt Havekes. Zo start een van zijn PhD-studenten binnenkort een proef waarin muizen individuen moeten herkennen.
Ook wil hij uitzoeken of er andere methoden zijn om het geheugen te herstellen. Er zijn immers meer eiwitten bij betrokken dan enkel het eiwit dat door roflumilast wordt beïnvloed, dus mogelijk ook meer middelen die hij kan inzetten.
Toch, benadrukt hij, moet je ook niet alles terug willen halen. ‘Ja, er ligt best wel veel in het brein. Dat merk je al als je oude foto’s bekijkt en er weer allemaal dingen terugkomen, waarvan je dacht dat je ze vergeten was. Maar vergeet niet: er zijn ook heel veel nare dingen die we vergeten zijn. Trauma’s, verdriet. Wil je dat werkelijk terughalen? Wellicht kunnen we eenzelfde strategie gebruiken om die vervelende herinneringen juist permanent te wissen.’