Zoeken naar duurzame pillen
100 kilo afval voor 1 kilo medicijnen
Er zijn weinig industrieën zo vervuilend als de farmaceutische. Voor chemische stoffen die op grote schaal worden gemaakt, zoals azijnzuur of ethanol, produceer je gemiddeld een tot vijf kilo afval per kilo product. De olie-industrie – met een niet al te schoon imago – zit met minder dan 100 gram per kilo product zelfs nog lager.
‘Maar de E-factor – de environmental factor – voor de farmaceutische industrie ligt op 25 tot 100′, zegt hoogleraar farmaceutische biotechnologie Gerrit Poelarends. Het betekent dat elke kilo medicijnen die wordt geproduceerd, zo’n 25 tot 100 kilo afval oplevert.
En dus is de farmaceutische industrie – hoewel in volume kleiner dan andere industrieën – per kilogram product toch een van de meest vervuilende ter wereld.
Missie
Komt al dat medicijnafval in het milieu terecht, dan kan dat leiden tot sterfte of gedragsverandering van vissen of andere waterdieren. Maar ook kan het via die vissen bij de mens op zijn bord belanden. ‘Er is dus alle reden om de hoeveelheid afval naar beneden te brengen’, vindt Poelarends. ‘Die 1 tot 5 kilogram uit de andere industrieën is een mooi streefgetal, zou ik zeggen.’
Die 1 tot 5 kilo afval uit de andere industrieën is een mooi streefgetal
Dus heeft hij het tot zijn missie gemaakt om zijn steentje bij te dragen aan de verwezenlijking van dit doel. Dat doet hij niet alleen door te zoeken naar andere medicijnen, maar ook door te proberen dezelfde medicijnen op een andere manier te maken.
‘Er zijn altijd meerdere chemische stappen nodig om een medicijn te maken’, legt Poelarends uit. ‘Soms wel elf stuks voor één enkel werkzaam molecuul. Elke keer gebruik je oplosmiddelen die weliswaar zorgen dat het proces goed verloopt, maar ook erg schadelijk zijn. En deze stoffen worden na gebruik weggegooid.’
Enzymen
De oplossing lijkt eenvoudig: breng het aantal stappen omlaag. Ook moeten we af van het gebruik van de schadelijke oplosmiddelen, denkt Poelarends. ‘Dat kan door een eenvoudigere syntheseroute te ontwikkelen.’ Waar je doorgaans per stap maar één verandering aan het molecuul maakt, worden dat er nu meerdere.
Een tweede oplossing is om niet langer chemische stoffen te gebruiken voor de reacties, maar enzymen. Ook die kunnen chemische reacties helpen, maar ze zijn ‘gewoon’ te vinden in de cellen van planten, dieren en bacteriën. Ze hoeven niet – zoals veel chemische stoffen – uit verwoestende mijnen of aardolie te worden gehaald.
En dat is niet het enige: in tegenstelling tot veel chemische stoffen, kunnen enzymen dezelfde reactiestap talloze keren herhalen. Het derde en laatste voordeel: enzymen zijn vaak goed oplosbaar in water. Daardoor kunnen ze schadelijke oplosmiddelen vervangen.
Groene productie
Dat zijn strategie kan werken, heeft Poelarends al bewezen met een groenere productie van TBOA. Dat is een stofje dat zenuwoverdracht in de hersenen kan blokkeren en veel gebruikt wordt in onderzoek naar de werking van bepaalde zenuwcellen. ‘Normaal gesproken heb je elf chemische stappen nodig om dit molecuul te maken, maar in de groenere route werd dit gereduceerd tot drie.’
Normaal heb je elf chemische stappen nodig om dit molecuul te maken, nu drie
Zo’n slag wilde Poelarends ook slaan in de medicijnproductie – hij kreeg er in 2017 dankzij eerdere onderzoeksresultaten al een prestigieuze Vici-beurs voor.
Bij het maken van ‘groene’ medicijnen stuitte hij weer op een nieuw obstakel: patenten. Nadat een farmaceut een medicijn heeft ontwikkeld, krijgt die de tijd om de hoge kosten terug te verdienen. In die periode mag niemand het medicijn namaken.
‘Maar ieder patent loopt op een gegeven moment af’, zegt Poelarends. ‘En dus kijken we regelmatig welke medicijnen binnen vijf jaar vrijkomen en welke mogelijkheden we zien om deze groener en duurzamer te maken.’
Organokatalyse
In 2018 – een jaar na zijn Vici – was dat pregabaline, een veelbelovend stofje dat onder andere werkt tegen zenuwpijn. ‘Het is een van de best verkochte medicijnen ter wereld’, zegt Poelarends. ‘Vanuit de industrie is daarom veel interesse in een groenere productie.’
En dus ging Poelarends aan de slag, al bleek dat nog niet zo gemakkelijk. Onderzoekers dachten lange tijd namelijk dat reacties in zo’n geval maar op twee verschillende manieren konden plaatsvinden. Via metaalkatalyse – waarbij metalen als katalysator fungeren – of via de groenere route met enzymen. ‘Maar die werkte dus niet, omdat de natuur voor het produceren van pregabaline geen kant-en-klare enzymen voor handen heeft.’
Een ontdekking die in 2021 de Nobelprijs voor de scheikunde won, bleek echter ook voor Poelarends een doorbraak. Er bleek een derde optie mogelijk: organokatalyse. ‘Daarbij help je de chemische reactie op gang door een klein organisch molecuul te gebruiken als katalysator. Door hetzelfde molecuul toe te voegen aan een enzym, wordt dat geschikt om andere reacties te versnellen.’
Het is daarbij van belang dat het medicijnmolecuul een vorm heeft die bij het enzym past: als een sleutel die exact in het slot past. Het door Poelarends gewenste enzym was eerder niet geschikt om de reactiestap uit te voeren omdat het enzym en de voorloper van het medicijn niet op elkaar pasten, maar nu lukt het – dankzij die schakel – wel.
Drie stappen
Het bruggetje van Poelarends werd gevormd door het aminozuur proline. Plotseling kon hij zijn eerste stap op weg naar pregabaline wél zetten. ‘Dat we dit konden, was echt cruciaal.’
Hoe groot is het milieurisico, hoe lang zijn resten aanwezig?
De tweede stap verliep vervolgens voorspoedig. Poelarends ging daarvoor de samenwerking aan met een bedrijf dat geschikte enzymen kan ontwerpen. Wanneer hij de laatste stap – de omzetting van de nitrogroep naar een amine – kan maken, weet Poelarends nog niet. ‘Het is enzymatisch gezien gewoon een heel lastige, maar we hopen eind dit jaar klaar te zijn’, zegt hij.
Eventueel wil Poelarends de drie stappen zelfs nog combineren tot één grote stap. Dat kan door de drie benodigde enzymen in een bacterie in te bouwen. ‘Dan bouw je als het ware een klein fabriekje, die alle stappen achter elkaar in hetzelfde vaatje kan doen.’ Op het eind kan Poelarends de bacteriën eenvoudig uit het water filteren zodat de medicijnen achterblijven, zonder allerlei ingewikkelde zuiveringsstappen. ‘Bovendien is het een stuk schoner en goedkoper.’
Afbreekbaar
Poelarends kijkt al volop naar de toekomst. Want niet alleen bij de productie van medicijnen ontstaat schade aan het milieu, ook belanden de resten van pillen en poeders in het oppervlaktewater. En opnieuw hebben dieren en mensen daar last van.
‘Het liefst zie je dat medicijnen gemakkelijk afbreekbaar zijn’, zegt hij. ‘Maar dan zijn ze vaak ook gemakkelijk afbreekbaar in het lichaam.’ En dat is niet per se wat je wilt.
Daarnaast is er onderzoek nodig naar het effect van die medicijnresten. ‘Hoe groot is het milieurisico, hoe lang zijn resten aanwezig en kun je daar iets mee bij het ontwerpen van zo’n medicijn?’
Hij denkt aan het opzetten van een database van medicijnen die goed afbreekbaar zijn in het milieu. ‘Wellicht kan met behulp van kunstmatige intelligentie in de toekomst worden voorspeld hoe nieuwe medicijnen duurzaam en veilig ontworpen kunnen worden. Interesse bij de medicijnindustrie en waterzuivering in Nederland is er sowieso.’
Nieuwe master sustainable drug discovery
Naast zijn onderzoekswerk heeft Gerrit Poelarends samen met hoogleraar farmacoepidemiologie en onderwijsdirecteur Eelko Hak bijgedragen aan het opzetten van een nieuw Europees masterprogramma over duurzame medicijnontwikkeling. De RUG werkt hiervoor samen met de universiteiten van Gent, Lille en Gdansk.
Voor de opzet van het programma hebben de universiteiten samen 5,1 miljoen euro EU-subsidie gekregen. Voor aankomende studenten is er financiële ondersteuning. Het programma gaat in september dit jaar van start.