Kobauri knutselt met licht
Medicijnen met een schakelaar
‘Dit is het lab waar we de moleculen testen’, vertelt chemicus Piermichele Kobauri als we een kleine donkere kamer in stappen. We zijn op de bovenste verdieping van de Linnaeusborg, maar door de potdichte gordijnen zien we niets van het uitzicht op Groningen dat erachter schuilgaat. Duisternis is immers nodig voor het onderzoek dat Kobauri hier de afgelopen jaren deed.
In de hoek van de ruimte staat een onopvallend grijs instrument dat Kobauri vaak heeft gebruikt tijdens zijn promotieonderzoek. In dit instrument bescheen hij zijn zelfontworpen medicijnen. Zo keek hij of hij deze ‘aan’ kon zetten met licht – een idee waar zijn supervisors, Nobelprijswinnaar Ben Feringa en Wiktor Szymanski, al langer mee bezig zijn. Op die manier werkte hij aan een mogelijke oplossing voor antibioticaresistentie en voor bijwerkingen van medicijnen: twee problemen die op het eerste gezicht niets met elkaar te maken hebben.
Sleutel en slot
Medicijnen zoals chemotherapie en antibiotica werken doorgaans aardig goed tegen kankercellen of bacteriën. Toch werken ze vaak ook nét wat te goed op de verkeerde plekken in het lichaam. Dat komt doordat de meeste medicijnen meerdere aangrijpingspunten hebben – plekken waar ze zich kunnen verbinden met bepaalde eiwitten in het lichaam. Wanneer dat gebeurt, wordt het medicijn actief.
Je activeert het medicijn lokaal, wanneer je het nodig hebt, met licht
Vergelijk het met een sleutel en een slot: als de sleutel op een slot past, dan kun je de deur openmaken. Maar veel medicijnen werken op gewenste én op ongewenste plekken in het lichaam: de sleutel past niet alleen op het ‘slot’ dat de ziekte moet bestrijden, maar ook op andere. Neem chemotherapie: in een ideale wereld bestrijdt chemotherapie alleen kankercellen, maar doordat er ook passende sloten in andere organen te vinden zijn, krijgen patiënten vaak last van nare bijwerkingen, zoals haaruitval of maag-darmproblemen. Ook antibiotica werken soms op plekken waar je dat niet wilt. ‘Met antibiotica dood je ook goede bacteriën in het lichaam, bijvoorbeeld in het maag-darmkanaal’, zegt Kobauri.
De bijwerkingen ontstaan doordat medicijnen ‘goede’ cellen en bacteriën doden. Maar dat kan voorkomen worden als ze pas gaan werken op de juiste plek.
Bij antibiotica heeft het aan- en uitzetten nog een extra voordeeltje. Het biedt kansen in de strijd tegen antibioticaresistentie. Wanneer het medicijn weer ‘uit’ staat als het in het milieu terechtkomt, verklein je de kans dat bacteriën resistentie opbouwen.
Fotoswitch
Kobauri werkt aan medicijnen waarbij je met licht kunt reguleren of ze werken – of juist niet. Dat komt doordat deze medicijnen twee ruimtelijke vormen hebben die elkaar kunnen afwisselen. Ze hebben een zogenaamde ‘fotoswitch’, een schakelaar die tijdelijk de vorm van een molecuul verandert. Maar dat gebeurt alleen als er licht op schijnt.
Het grote voordeel van licht is de precisie waarmee het gebruikt kan worden. Kobauri: ‘Je kunt licht makkelijk beïnvloeden in tijd en ruimte. Je bent er daardoor zeker van dat wat je beschijnt, geactiveerd raakt’.
Het is de bedoeling dat slechts één van de twee ruimtelijke vormen van het medicijn werkt. ‘Dan activeer je het lokaal, wanneer je het nodig hebt, met licht.’ Als het licht uitgaat en het medicijn terugspringt naar de andere vorm, dan past het niet meer en houdt het op met werken. Net een schakelaar dus.
Maar ín een lichaam kan je niet zomaar met een lampje schijnen. Of wel?
Bestaande techniek
Volgens Kobauri zijn er meerdere manieren om licht in het lichaam te krijgen. Hij noemt bijvoorbeeld kleine LED-lampjes die door een klein sneetje naar binnen kunnen. Dit wordt in ziekenhuizen al enkele decennia gebruikt bij fotodynamic therapy, een therapie waarbij men met licht onder andere kankercellen bestraalt. ‘Omdat deze techniek al bestaat, zijn er al enkele hulpmiddelen ontwikkeld om licht in het lichaam te brengen’.
Er zijn al hulpmiddelen ontwikkeld om licht in het lichaam te brengen
Een andere optie is om het medicijn te activeren met licht dat dieper in de huid doordringt. Dat is minder ingrijpend voor de patiënt, legt Kobauri uit. Het licht zou enkele centimeters diep kunnen komen.
Kobauri onderzocht tijdens zijn promotieonderzoek hoe hij succesvol bestaande medicijnen kon voorzien van een ‘fotoswitch’. ‘Je wilt zoveel mogelijk een aan/uit-effect hebben’, zegt Kobauri, maar in de praktijk is er volgens hem nog ruimte voor verbetering. ‘Meestal bindt de ene vorm maar nét iets slechter dan de andere.’ Op dit moment is het is dus geen kwestie van aan/uit, maar meer van aan/iets minder aan.
Uitdaging
En: werkt het medicijn nadat ze het hebben aangepast nog op dezelfde manier? Een veelbelovend idee kan in de praktijk een enorme flop zijn en dat maakt de ontwikkeling van medicijnen duur en tijdrovend. Voor medicijnen met een ‘lichtschakelaar’ is dat nog lastiger. ‘Je moet beide vormen in detail bestuderen en het is al moeilijk om één molecuul goedgekeurd te krijgen door instanties als het Europees Geneesmiddelenbureau’, legt Kobauri uit. ‘In dit geval zou je moeten controleren of beide in orde zijn. Dat is zeker een uitdaging.’
Het is al moeilijk om één molecuul goedgekeurd te krijgen
Kobauri deed alles wat hoort bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen zelf: hij ontwierp de moleculen op zijn computer, maakte ze in het lab – toegegeven, met de hulp van studenten – en keek of de moleculen deden wat ze hoorden te doen. Dat was heel erg leerzaam. ‘Maar het was ook een enorme uitdaging om alle stappen voor het ontwerpen van een medicijn zelf te moeten doen.’ Voor Kobauri was het aan- en uitzetten van medicijnen in het donkere lab de laatste stap.
Het zou revolutionair zijn als we beter konden voorspellen wat medicijnen in een lichaam gaan doen. Zeker voor de medicijnen met lichtschakelaar en hun twee vormen, maar ook voor gewone medicijnen. Hij geeft zelf de voorkeur aan ‘educated guesses’ in plaats van aan ‘lucky hits’. Hij wil dus kunnen onderbouwen en voorspellen hoe een nieuw medicijn in een lichaam zal werken.
Algoritmes
Dat probeerde hij zelf te doen op zijn computer. Van alles wat hij tijdens zijn promotieonderzoek deed, vond hij dat nog wel het leukste. Hij bouwde moleculen met een lichtschakelaar, voorspelde met behulp van algoritmes wat hij van eventuele medicijnen kon verwachten, om die vervolgens in het lab te testen. Helaas bleken de medicijnen in de praktijk vaak lastig te voorspellen en moet het algoritme nog geoptimaliseerd worden.
Maar hoewel de medicijnen met lichtschakelaar dus nog lastiger te ontwerpen zijn dan gewone medicijnen, heeft Kobauri toch een goed gevoel over de toekomst van fotofarmacologie. Het vakgebied staat echt nog in de kinderschoenen, maar in het onderzoeksveld zijn ze al blij met de komst van dit soort moleculen.
Kobauri hoopt in ieder geval dat hij tijdens zijn promotieonderzoek iets heeft kunnen bijdragen aan de voorspelbaarheid van medicijnen die met de computer ontworpen zijn. Dat zou namelijk een hoop labwerk schelen, lacht hij, en al die tijd in het lab was eigenlijk niets voor hem.