#1 | De kunstmatige cel
Een vliegtuig bouwen zonder tekening
Door Rob van der Wal
By Rob van der Wal
Rob van der Wal
Tientallen jaren. Zo lang kan het met gemak nog duren voordat de allereerste volledig door de mens gemaakte cel het levenslicht ziet. ‘Dat ga ik niet meer actief meemaken’, verzucht hoogleraar biochemie Bert Poolman (64), al decennialang bezig met deze heilige graal in zijn vakgebied.
Het maken van een levende cel uit enkel dode moleculen is dan ook geen gemakkelijke taak, maar een van de grootste uitdagingen in de celbiologie. ‘Vergelijk het met het in elkaar zetten van een vliegtuig, maar dan zonder bouwtekening’, zegt hij.
Zonder gedetailleerde handleiding bouwen aan een structuur met honderden verschillende moleculen is al ingewikkeld, maar er zijn zaken die het nog complexer maken. Een vliegtuig is een levenloos object, maar een cel leeft, en dus beweegt alles. Continu komen er moleculen de cel binnen, botsen ze met elkaar, vinden er reacties plaats en verlaten andere stoffen de cel weer.
Dat moet uiteraard ook in een kunstmatige cel gebeuren. ‘Terwijl een vliegtuig niet zomaar besluit een motor los te laten, of andere onderdelen naar buiten kan gooien, kan een cel dit wel’, zegt Poolman. Bovendien: een levende cel heeft ook herstelmechanismen en kan zichzelf dus repareren. Het is niet makkelijk dat na te maken.
Moleculen of levende cel
Onderzoekers die een kunstmatige cel creëren, doen dat op grofweg twee manieren. Poolman en zijn collega’s werken bottom-up: ze proberen een cel te bouwen vanuit moleculen. ‘Daarmee proberen we complete reactienetwerken te bouwen, net als in een echte cel.’
Een bestaande cel is gebaseerd op jarenlange evolutie
Andere onderzoekers beginnen juist vanuit een levende cel. ‘Ze halen daar moleculen uit en bekijken vervolgens of de cel nog werkt.’ Het is alsof je steeds meer onderdelen uit het vliegtuig haalt en kijkt hoever je kunt gaan totdat deze niet meer vliegt.
Dat leverde in 2016 al een kunstmatige bacteriecel op met zo’n 500 genen. Een paar minder, en dan werkt het systeem niet meer. De genen zijn als het ware instructieboekjes in de cel, op basis waarvan de onderdelen van de cel worden gemaakt. Van 350 van die genen is de functie bekend, terwijl naar de functie van de andere 150 nog wordt gezocht. Dat ze essentieel zijn staat vast, alleen is nog niet bekend waarom.
Overbodige componenten
De cel van Poolman en collega’s zou minimaal 250 genen moeten hebben om te werken – een stuk minder dus. Het idee is dat zijn cel doelmatiger zal werken.
‘Wij kijken alleen naar welke functie een cel moet hebben’, zegt hij. ‘Terwijl een bestaande cel gebaseerd is op jarenlange evolutie.’ Daardoor zitten er nog componenten in die niet meer essentieel zijn, maar bijvoorbeeld vastzitten aan een onderdeel dat wel een specifieke functie heeft. Elk van die onderdelen heeft één of meerdere eigen genen.
Hoewel Poolman vanuit dode moleculen begint, houdt hij zijn collega’s die vanuit een levende cel werken nauwlettend in de gaten. Elk jaar stellen zij nog de functie vast van nieuwe genen. ‘Als we denken dat we dat ook nodig hebben, dan nemen we het mee in het ontwerp van de cel.’
Meerdere groepen
Hij is er nog niet; zijn perfect werkende kunstmatige cel bestaat op dit moment alleen nog maar op papier. Met collega’s aan andere universiteiten werkt hij tegelijkertijd aan een aantal losse onderdelen, geïnspireerd of soms zelfs overgenomen uit bestaande cellen. ‘Dit project is niet iets wat één groep of één laboratorium kan.’
Dit project is niet iets wat één groep of één laboratorium kan
Met zijn groep richt Poolman zich op de energiefabriekjes van een cel. Zij voorzien alle andere processen in de cel, zoals groeien en delen, van brandstof. Ondertussen neemt de TU Delft het mechanisme dat de celvorm bepaalt voor zijn rekening, terwijl groepen aan onder andere de VU en Radboud Universiteit zich richten op het maken van RNA. Dat zijn de moleculen die een rol spelen bij het vertalen van informatie van de genen naar onderdelen in de cel.
Samen vormen ze het onderzoeksconsortium BaSyC, dat via zijn onderzoekers al miljoenen aan prestigieuze beurzen binnenhaalde, zoals ERC Grants, een Zwaartekrachtpremie en een VICI van de NWO. Daar kwam op 24 mei nog eens 40 miljoen aan vervolgsubsidie van de NWO bij, bedoeld voor onderzoekers die ‘tot de absolute wereldtop behoren of hier heel dichtbij zitten’. ‘Dat geeft veel mogelijkheden voor vervolgonderzoek voor de komende tien jaar’, zegt Poolman.
Op de grens
Nu al proberen de BaSyC-onderzoekers de onderdelen af en toe samen te brengen in een functionerende cel, al is dat nog lastig. ‘Het zijn onderdelen die niet samen zijn geëvolueerd, zoals in een cel uit de natuur, en elkaar nog nooit eerder hebben gezien. Eigenlijk beginnen we een cel zonder evolutie.’
Het is juist prachtig dat je niet meer kunt voorspellen wat er gebeurt
En dus gaat er ook weleens wat mis, zegt Poolman. Biochemische reacties, die op zichzelf te voorspellen zijn, lopen in een zelfgebouwde cel ineens totaal anders. ‘Maar dat is juist prachtig. Dat je het niet meer kunt voorspellen, betekent dat je echt op de grens zit tussen dood en leven.’
Of Poolman en zijn collega’s écht leven kunnen maken, is nog een lastige vraag. ‘Als je het mij vraagt, is leven een systeem dat zichzelf in stand kan houden, kan groeien en kan delen’, zegt hij. ‘Dat moet lukken, maar dat is maar één eigenschap. Als je een theoloog of filosoof vraagt, dan is het veel meer: het zijn ook interacties tussen mensen.’
Voordat er een werkende kunstmatige cel is, zijn onderzoekers tientallen jaren verder. Toch zijn er ook nu al doorbraken te vinden, zegt hij. ‘We leren veel van de biologie en hoe moleculen samenwerken. Dat proberen we te vertalen naar wat er in echte levende cellen gebeurt.’
Nuttige toepassingen
De opgedane kennis komt van pas wanneer een levende cel ontspoort, bijvoorbeeld wanneer hij verandert in een kankercel, of als er alzheimer of een immuunreactie optreedt. Met de kennis uit het onderzoek naar kunstmatige cellen kunnen collega’s van Poolman wellicht ziekten op celniveau voorkomen.
Bovendien kunnen cellen ook worden ingezet voor allerlei nuttige toepassingen. Veel vervuilende chemische processen moeten in de komende jaren worden vervangen door groene chemie: cellen spelen daarin een belangrijke rol als ‘fabriekjes’ die bepaalde stoffen, zoals medicijnen en bulkstoffen voor de industrie, zoals alcohol kunnen maken.
Weten hoe je een cel zo inricht dat hij precies de stof maakt die je wilt, is dus een belangrijke bijkomstigheid in de zoektocht naar een werkende kunstmatige cel.
Dat is maar goed ook, vindt Poolman. ‘Als het einddoel het enige is waar we enthousiast van zouden worden, dan zou het toch wel beperkend zijn.’